Исследователи из Йельского университета предоставляют новые сведения о том, как физические силы, такие как сжатие клеток в физически ограничивающих условиях, играют ключевую роль в прогрессировании рака. Анализируя клетки рака печени, исследователи обнаружили, что эти клетки имеют плотную тканевую матрицу, что приводит к скученности и значительному сжатию внутри опухолей. Этот физический стресс вызывает агрессивное поведение клеток, включая устойчивость к лекарствам, вторжение и резкие изменения экспрессии генов. «Поскольку солидные опухоли быстро растут, они растут в условиях ограниченного окружения», — сказал Майкл Мак из Университета Стоуни-Брук, старший автор исследования, опубликованного в Cancer Research, журнале Американской ассоциации исследований рака. «Это заставляет опухолевые клетки (и прилегающие ткани) испытывать сжимающие силы, поэтому клетки по мере роста сжимаются в условиях ограниченных границ и друг против друга. Мы стремились изучить, как это сжатие может способствовать прогрессированию опухоли». «Быстрорастущая опухоль печени в жесткой фиброзной ткани, часто ассоциируемая с раком печени, может оказывать значительное механическое давление на раковые клетки, что мы количественно продемонстрировали с помощью вычислительной модели», — сказал соавтор исследования Сянъюй Гун из лаборатории Мака. «Затем мы создали экспериментальную платформу in vitro , высококонтролируемую экспериментальную установку вне тела, чтобы систематически исследовать, как длительное сжатие может усугубить рак печени». Исследователи использовали инновационные методы для применения сжатия, оказывая механическое давление путем приложения груза поверх опухолевых клеток и используя гиперосмотическую среду — раствор с более высокой концентрацией растворенного вещества, чем клетки, заставляющий воду выходить из клеток — для осмотического сжатия клеток, чтобы имитировать условия, которые раковые клетки испытывают в солидных опухолях. Они обнаружили, что это механическое напряжение вызывает существенные транскрипционные изменения или изменения в процессе, где ДНК копируется в РНК, что напрямую влияет на экспрессию генов. В частности, наблюдалось истощение специфичных для печени маркеров и увеличение генов, связанных с прогрессированием рака. Дальнейшие исследования показали, что сжатие привело к увеличению активности белка Rac1, который, как известно, стимулирует образование клеточных выступов или внешних расширений клеточной мембраны, которые облегчают миграцию и инвазию клеток. Эта активность также заставила белок, ассоциированный с Yes (YAP), переместиться в ядро, что гарантирует выживание клеток даже при интенсивном механическом напряжении. Кроме того, исследование показало, что сжатие влияет на внутриклеточную кальциевую сигнализацию, вызывая у клеток развитие устойчивости к апоптозу — процессу запрограммированной гибели клеток. Результаты показывают, что даже кратковременное воздействие сжатия может привести к тому, что раковые клетки станут более агрессивными, устойчивыми к лекарствам и инвазивными. Исследователи надеются, что их результаты проложат путь для инновационных методов лечения рака, которые будут учитывать как биологические, так и физические факторы роста и развития рака. «Понимание влияния сжатия на клетки рака печени открывает новые двери для терапевтических вмешательств», — сказал Мак. «Наше исследование предполагает, что нацеливание на пути, затронутые сжатием, такие как ингибирование активности Rac1 или изменение кальциевой сигнализации, может быть эффективной стратегией для уничтожения раковых клеток, адаптированных к сжатию».